Kai Zilmer Lääne-Tallinna Keskhaigla Nakkuskeskusest kirjutab puukentsefaliidist ja puukentefaliidi vaktsiinidest.
Puukentsefaliit on viirusinfektsioon, mille tekitaja kuulub ligi 70 erinevat viirust hõlmavasse flaviviiruste perekonda (1). Puukentsefaliidiviirusel on 3 alatüüpi: Euroopa, Kaug-Ida ja Siberi alatüüp (2).
Epidemioloogia
Viiruse peamiseks vektoriks on puugid.
Euroopas on viiruse alatüübi vektor peamiselt võsapuuk Ixodes ricinus; Siberi ja Kaug-Ida viiruse alatüübi vektor on laanepuuk Ixodes persulcatus (3; 4).
Kõik puukentsefaliidiviiruse alatüübid on nii antigeenselt kui ka fülogeneetiliselt tihedalt omavahel seotud (5; 6). Puugid nakatuvad puukentsefaliidiviirusega pisinärilistelt ja loomadelt (hirved, põdrad, kitsed, lambad, lehmad, koerad, kassid) vireemia faasis.
Kuna puuk vajab arengu jätkamiseks soojaverelise verd igas oma arengujärgus, võib puuk infitseeruda viirusega mis tahes arengustaadiumis (muna, larv, nümf, imago). Seega on puuk nakatamisvõimeline igas arengujärgus.
Puukentsefaliidiviirus levib transovariaalselt, mistõttu arenev puuk võib olla juba algselt nakkusohtlik.
Loomad ja linnud viivad puuke edasi teistesse piirkondadesse, kus võib tekkida uus infektsioonikolle. Inimene on leviku ahelas juhuslik peremees.
Puukentsefaliidiviirusega võib lisaks puugihammustusele nakatuda ka kitsede, lammaste ja lehmade pastöriseerimata piima või piimatooteid tarvitades.
Sel juhul võib tekkida paaripäevase inkubatsiooniperioodiga (7) haiguspuhanguid perekonnas (nn piimapalavik), mida on täheldatud mitmes Euroopa maas, sealhulgas Eestis (8; 9; 10).
Puukentsefaliidile on iseloomulik sesoonsus: haigusjuhte registreeritakse ainult puukide aktiivsuse perioodil, mis kestab tavaliselt aprillist novembrini.
Esimest korda kirjeldas puukentsefaliidi Euroopa alatüübi põhjustatud meningiidipuhangut Austrias 1931. aastal Schneider (1).
Maailmas diagnoositakse igal aastal umbes 10 000 – 12 000 puukentsefaliidi juhtumit.
Tegelik juhtude arv on aga ilmselt palju suurem.
Euroopas diagnoositakse umbes 3000 juhtu aastas (11). Eestis diagnoositakse aastas paarsada puukentsefaliidi haigusjuhtu, 2000. aastal kerkis haigestumine 272 juhuni (12).
Haigus esineb mitmes Euroopa riigis ning Kesk- ja Ida-Aasias.
Puukentsefaliidiviiruse tsirkulatsiooni on täheldatud ka Põhja-Jaapanis ja Põhja-Hiinas.
Haiguse esinemissagedus on väga suur Venemaal, Balti riikides, Tšehhis, Slovakkias ja Ida-Saksamaal. Austrias on haigestumine tunduvalt vähenenud tänu elanikkonna massilisele vaktsineerimisele.
Kliiniline pilt
Puukentsefaliiti tuntakse mitmete nimetuste all (kevadsuvine meningoentsefaliit, Kesk-Euroopa entsefaliit, Kaug-Ida entsefaliit, Taiga entsefaliit, Venemaa kevadsuvine entsefaliit, kahefaasiline piimapalavik, Kumlinge haigus, Schneideri haigus).
Haiguse kliiniline kulg oleneb viiruse alatüübist: Kaug-Idas levinud viiruse alatüüp on märksa virulentsem, põhjustab sagedamini pareese ja suuremat suremust (20–40%) (4) kui Euroopas levinud alatüüp (1–2%) (13).
Haiguse kulg võib olla nii mono- kui ka bifaasiline.
Peiteaeg kestab 2–28 päeva (keskmiselt 7–14 päeva).
Haiguse esimene, vireemiline faas kestab 1–8 päeva ning kulgeb mittespetsiifiliste sümptomitega, nagu palavik kuni 38 kraadi, harvem kuni 40 kraadi, nõrkustunne, peavalu, selja- ja jäsemete valu, iiveldus, üldine halb enesetunne.
Järgneb palavikuta periood kestusega 1–20 päeva, mil patsient tunneb end tervena.
Teine haiguse laine kujuneb vaid 1/3 haigetest. See algab ägedalt kehatemperatuuri tõusuga kõrgetesse väärtustesse ja meningiidile iseloomulike sümptomitega.
Umbes kolmandikul haigetest kujuneb entsefaliit halvatustega, teadvusehäiretega ja püramidaaltrakti kahjustuse tunnustega.
Paralüüsid kujunevad tavaliselt 5–10 päeva jooksul pärast palaviku langust ning võivad progresseeruda paari nädala vältel.
Lastel ja noorukitel kulgeb haigus tavaliselt aseptilise meningiidina ning on kergema kuluga kui täiskasvanutel ja eriti vanemaealistel, üle 60aastastel, kel arenevad sagedamini halvatused ja suremus on suurem.
Ka haiguse jääknähtude esinemissagedus kasvab vanuse suurenemisega.
Üksikuid raskeid haigusvorme on siiski diagnoositud ka väikelastel (14; 15).
Jääknähte (nn postentsefaliitiline sündroom – peavalu, kontsentratsioonihäired, depressioon, meeleoluhäired, autonoomse närvisüsteemi häired) esineb 30–80%-l haigetest (1).
Immuniseerimine puukentsefaliidi vastu
Kuna puukentsefaliidil puudub etioloogiline ravi, siis on olulise tähtsusega profülaktika aktiivse immuniseerimise näol.
Esimest korda vaktsineeriti puukentsefaliidi vastu Venemaal varsti pärast puukentsefaliidi tekitaja avastamist. Antigeenina kasutati infitseeritud hiire aju inaktiveeritud suspensiooni. 1971. aastast hakati Austrias välja töötama Lääne-Euroopas levinud viiruse alatüübi vastast vaktsiini, kasvatades viirust kanaembrüo rakkudel. Austrias hakati vaktsiini kasutama 1976. aastal.
See vaktsiin arenes praegu laialt kasutusel olevaks puukentsefaliidivaktsiiniks TicoVac® (tootja Baxter, endine IMMUNO).
Vaktsiini koostisest eraldati 2000. aastal tiomersaal ning stabilisaator inimalbumiin.
Kuna tulemuseks oli reaktogeensuse tõus (palavikureaktsioonina ning febriilsete krampide ilmumisega) eriti alla 2aastastel lastel, siis lisati albumiin tagasi vaktsiini koostisse (vaktsiin sai nimetuse FSME-IMMUN®). Nüüd on Austria vaktsiinile taas antud esialgne nimi TicoVac®.
Tico Vaci doos täiskasvanule alates 16. eluaastast on 0,5 ml lihasesisese süstena.
TicoVaci doos lastele on 0,25 ml.
Teine tänapäeval kasutusel olev vaktsiin valmis 1991. aastal Saksamaal ning kannab nime Encepur™ (tootja Novartis, varem Chiron, Behring).
Ka Encepuri lastevaktsiin läbis tootmises muudatuste tee, kuna 1990. aastail stabilisaatorina kasutatud želatiin põhjustas allergilisi reaktsioone, mis põhjustas vaktsiini koostise muutmise 1998. aastal.
Uue stabilisaatorina võeti Encepuri koostises kasutusele sahharoos.
Encepuri doos täiskasvanule on 0,5 ml ja lastele kuni 12. eluaastani 0,25 ml lihasesisese süstena.
Austria ja Saksa vaktsiini erinevus seisneb vaktsiinis kasutatud viiruse tüves.
TicoVacis kasutatakse Austrias isoleeritud viiruse tüve Neudörfl, Saksa vaktsiinis Lõuna-Saksamaal isoleeritud viiruse tüve K23 (Karlsruhe), mille nukleiinhappeline järjestus on sarnane Neudörfli tüvega. Mõlemas vaktsiinis kasutatud viirus on kasvatatud kanaembrüo rakkudel.
Encepuris sisalduv antigeeni kogus on 1,5 mikrogrammi, TicoVacis 2,4 mikrogrammi.
Stabilisaatorina sisaldab TicoVac inimalbumiini, Encepur aga sahharoosi.
Adjuvandina on mõlemas vaktsiinis kasutatud alumiiniumhüdroksiidi 1 mg.
Lisaks võib vaktsiinides sisalduda alla 0,005 mg formaldehüüdi ning jälgedena protamiinsulfaati, neomütsiini, gentamütsiini või kloortetratsükliini.
Põhivaktsineerimine koosneb mõlema vaktsiini puhul kolmest vaktsiinidoosist.
Teine doos manustatakse 1–3 kuud pärast esimest doosi.
Kolmas doos manustatakse TicoVaci puhul 5–12 kuud pärast teist doosi, Encepuri korral 9–12 kuud pärast teist doosi.
Mõlema vaktsiini puhul võib kasutada ka kiirskeemi, kui kaitset soovitakse kiiresti (puukide aktiivsuse kõrgperioodil suvel, ent ka enne endeemilisse piirkonda reisimist).
TicoVaci kiirskeemi korral väheneb vahe esimese ja teise süsti vahel 12 päevani, kolmas süst tehakse tavapäraselt 5–12 kuu möödudes teisest süstist (16).
Encepuri puhul koosneb kiirskeem kolmest süstist: esimese ja teise süsti vahe on 7 päeva, kolmas süst tehakse 21. päeval (0., 7. ja 21. päev) (17).
Encepuri kiirskeemi korral on vaja manustada veel neljas doos 12–18 kuud pärast kolmandat doosi.
Seega koosneb Encepuri kasutamisel kiirskeemina põhivaktsineerimine 4 süstist.
Immuunsust säilitav tõhustusvaktsineerimine ühe doosiga on mõlema vaktsiini korral soovitatav 3 aasta möödumisel põhivaktsineerimisest ning edaspidi iga 5 aasta järel.
See kehtib alla 60aastaste isikute kohta TicoVaciga ja alla 50aastaste kohta Encepuriga.
Üle 60aastaseid tuleb revaktsineerida iga 3 aasta järel (18).
Revaktsineerimise intervallid ei erine standardse vaktsineerimise skeemi ja kiirskeemi puhul. Revaktsineerimise vahede pikenemise korral isegi kuni 11 aastani täheldatakse vastusena antikehade reaktsiooni ning seetõttu ei ole vaja alustada vaktsineerimist algusest (19).
Mõlemad vaktsiinid – TicoVac ja Encepur – on kõrge immunogeensusega nii täiskasvanutel kui ka lastel, kuigi kahe vaktsiini uuringute tulemusi ei saa otseselt võrrelda erinevate laboratoorsete testsüsteemide kasutamise tõttu.
Nii Austria kui ka Saksa vaktsiiniga on tehtud immunogeensuse ja ohutuse uuringud eri vanuserühmades ning leitud kõrge serokonversiooni tase (ligi 100%) nii standardse kui ka kiirskeemi kasutamise korral. Seroloogiliselt kaitsvaks IgG tiitriks seerumis peetakse 127 VIEU/mL (VIEU – Viini Rahvusvaheline Ühik) ELISA testsüsteemiga (Immunozym FSME-IgG, Progen Biotechnik, Heidelberg, Saksamaa).
63–126 VIEU/mL arvatakse piiripealseks väärtuseks.
21 päeva pärast teise vaktsiinidoosi manustamist Baxteri vaktsiini 2,4 mikrogrammi antigeeniga täheldati serokonversioon 97% ning pärast kolmandat vaktsiinidoosi 100% (20).
T-rakulist immuunvastust puukentsefaliidivaktsiinidega immuniseeritutel uuritud ei ole.
Austrias on massilise vaktsineerimise (88% elanikkonnast) kogemust 25 aastat ning selle kaitseefektiivsuseks hinnatakse 98% (21; 22).
Austrias on haigestumine puukentsefaliiti vähenenud 677 juhult 1979. aastal 100 juhuni 2005. aastal.
Puukentsefaliidivaktsiinid on immunogeensed lisaks Lääne-Euroopas levinud viiruse alatüübile ka Kaug-Ida ja Aasia tüvede suhtes.
Encepuriga vaktsineerimisel täheldati Kaug-Ida viiruse subtüübi suhtes neutraliseerivate antikehade ristimmunogeensust (23).
Puukentsefaliidi vaktsineerimise kõrvaltoimed piirduvad tavaliselt kergemate lokaalsete reaktsioonidega süstekohal.
Üldnähud, nagu peavalu, väsimus, halb enesetunne, lihas- ja liigesevalud ning palavik, esinevad sagedamini esimese doosi järel (0,8%) nii täiskasvanutel kui ka lastel (24).
Palavikureaktsiooni on sagedamini lastel esimesel kahel eluaastal.
Lõplikult ei ole tõestatud puukentsefaliidivaktsiini ja autoimmuunhaiguste vahelist seost, kuigi hiljutine uurimus ei kinnitanud seost puukentsefaliidi vaktsineerimise ja sclerosis multiplex‘i progresseerumise vahel (25). Autoimmuunhaiguse või selle kahtluse korral tuleb kaaluda võimaliku vaktsineerimisest tingitud haiguse progresseerumise riski ja puukentsefaliidi riski vahel.
Puukentsefaliidi vastu vaktsineerimine on näidustatud kõigile endeemilistes piirkondades elavatele ja sinna reisivatele inimestele.
Kuna puukentsefaliidi raskusaste süveneb vanuse suurenedes, kasvab ka vaktsineerimise tähtsus vanusega. Vaktsineerida võib alates 1 aasta vanusest, eriti oluline on laste vaktsineerimine koolieast alates.
Et paljud riigid on teatanud üksikutest rasketest haigusvormidest ka väikelastel, soovitas Rahvusvaheline Puukentsefaliidi Teaduslik Töörühm 2004. aastal vaktsineerida endeemilistes piirkondades ka väikelapsi (26).
Vastunäidustused puukentsefaliidi vaktsineerimisele ei erine teiste vaktsiinide puhustest vastunäidustustest. Puukentsefaliidi vaktsineerimise vastunäidustus on raskekujuline allergia kanamunavalgu vastu. Puukentsefaliidivaktsiini samaaegset manustamist teiste vaktsiinidega ei ole uuritud.
Puukentsefaliidivaktsiinide efektiivsust ekspositsioonijärgseks (puugihammustusejärgseks) vaktsineerimiseks ei ole uuritud.
Soovitatav on vaktsineerida enne puukide aktiivsuse hooaja algust.
Spetsiifilist immunoglobuliini ekspositsioonijärgseks profülaktikaks ei soovitata haiguse võimaliku raskema kulu tõttu, mida on kirjeldatud eriti lastel.
Eksperimentaalseid uuringuid puukentsefaliidi tulevikuvaktsiini kohta tehakse rekombinantvaktsiini, elusvaktsiini ja nukleiinhappevaktsiiniga.
Allikas:
